老年性癡呆即阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一種慢性進行性的神經退行性病變，其特征性病理改變β－淀粉樣蛋白（β-amy-loidpeptide,Aβ）沉積形成的細胞外老年斑和tau蛋白過度磷酸化形成的神經細胞內神經原纖維纏結，神經元丟失伴隨膠質細胞增生等。隨著對內源性大麻素系統的研究發現對AD的病程有預防和治療作用，主要基于其對神經的保護作用和抗炎功效。

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）俗稱老年癡呆是一類在老年人中發病率高，早期病情不明顯，認知和記憶進行性下降的疾病。目前很多藥物如膽堿能阻滯劑等雖能緩解癥狀，不能有效地抑制病情的惡化。研究發現內源性大麻素系統與ＡD的病程有密切聯系，前額皮層CB1受體活性越高，認知功能越好。

研究發現激活內源性大麻素系統具有減少β－淀粉樣蛋白（β-amy-loidpeptide,Aβ）的生成，促進Ａβ的清除，抑制炎癥，恢復小膠質細胞的吞噬功能，調節突觸可塑性，抑制tau的磷酸化等作用，改善學習和記憶能力。

內源性大麻素系統

內源性大麻素（endocannabinoid system ,ECS）系統是由大麻素受體、大麻素配體及合成、運輸和降解它們的酶和蛋白質組成的系統。研究較多的ECS和2-花生四烯酸甘油（2-arachi-donoylglycerol,2-AG）和Ｎ－花生四烯酸乙醇胺（Arachidonoylethanolamide,AEA）。多種因子，如代謝型受體（如多巴胺），或者離子型受體（如Ca2+），二者同時作用都有利于ECS的合成。CB1受體和CB2受體位于細胞表面，CB1受體在全腦組織中均有分布，在基底神經節、海馬等區域表 達豐富，參與調節突觸可塑性。正常腦組織的CB2受體，在慢性促炎刺激后在激活的小膠質細胞 CB1受體上調。ECS在機體需要時產生，它們作用于突觸前膜的CB1受體和初步受體，抑制Ca2+內流到突觸前末梢，通過阻斷囊泡的融合來影響神經遞質的釋放。

老年性癡呆的病理性特征

老年性癡呆的病理性特征主要是老年斑和高度磷酸化的tau蛋白。淀粉樣前體蛋白（APP）在β－和 γ－分泌酶的作用下通過序化的裂解形成Ａ。可溶性Ａ的累積形成老年斑，損害神的保護作用及其機制的研究經元，最終導致認知、學習和記憶的下降。tau蛋白被tau蛋白激酶Ｉ異常高度磷酸化后，失去活性，影響細胞信號轉導，從而產生細胞毒性ECS系統對老年性癡呆的保護作用。

對Ａβ引起的炎癥及細胞凋亡的保護作用ECS能抑制Ａβ的產生及促進Ａβ的清除減少可溶性Ａβ的產生，能夠有效抑制病程。激活的α分泌酶抑制β分泌酶裂解APP。抑制γ淀粉酶后Ａβ減少的同時，Notch信號也減少了。Notch信號通路在突觸可塑性，長期記憶等過程中起著重要作用。

有研究發現AEA與CB1受體結合后能有效調節Notch-1信號通路。AEA能促進γ分泌酶裂解Notch-1，卻不會促進APP的裂解。增加Ａβ的轉運或者吞噬Ａβ是降低顱內Ａβ負擔的另一個重要的途徑。有３０％AD患者是由于Ａβ通過血腦屏障的清除率減少所致。激活大麻素受體或增加ECS的水平，均可減少Ａβ的沉淀，重塑突觸可塑性，改善認知行為、空間學習和記憶能力。研究表明應用體外血腦屏障模型，給予2-AG或者抑制2-AG的降解（抑制單酰基甘油酯酶MAGL的活性）或CB1受體激動劑能夠促使Ａβ從血腦屏障模型基底到頂部的轉胞吞轉運改善。

2-AG作用于過氧化物酶體增殖物激活型受體（PPAR），特別是2-AG和PPAR配體結合區結合能激活PPARγ

的轉錄活性。激活PPARγ能促進低密度脂蛋白受體相關蛋白1（LRP1）的表達，LRP是促進Ａβ從腦入血的主要轉運體。

CB1受體與CB2受體表達在內皮細胞，在血腦屏障管腔內和腔外的膜有發現，大麻素受體的激活能促進Ａβ從血腦屏障轉運出去，同時阻止Aβ再次進入大腦。更深層次的研究發現，在脈絡叢細胞（血腦脊液屏障的組成），大麻素激動劑促進Ａβ穿過細胞單層，大麻素促進Aβ從血腦脊液屏障的轉運。激活CB2受體促進小膠質細胞、星型膠應，炎癥因子更多的Aβ的合成和大量膠質細胞的激活。

在大腦中Aβ激活的小膠質細胞和星形膠質細胞，誘導了炎癥因子的產生和釋放，如Cox-2,PGE2,NF-KB,IL-1β,TNF-α,INOS等水平升高，同時出現凋亡標志物，如激活型的Capsae-3、溶酶體膜的透化，在神經元的標志物鈣結合蛋白的減少。2-AG結合CB1受體保護體外培養的海馬神經元，抑制ERK1/2（細胞外調節蛋白激酶）和NF-KB的磷酸化，抑制Cox-2的效果，對抗Aβ引起的神經元的退行性和凋亡的改善。

抑制MAGL的激活增加2-AG的量，進而抑制炎癥因子前列腺素和淀粉前體蛋白的生成。Aβ誘導氧自由基的產生。氧化應激通過脂質的氧化導致了神經元的損害，DNA的破壞，蛋白的氧化和炎癥。ECS直接細胞保護作用是通過激活抗凋亡通路引起的，包括氧化應激和抑制Aβ引起的溶酶體的不穩定。研究發現AEA保護神經元細胞免于Aβ的氧化作用，CB1受體激動劑抑制Capsae-3的激活。

小膠質細胞被激活后，CB2受體的上調，炎癥被抑制，與CB2受體表達上調使膠質細胞的吞噬功能恢復有關。小膠質細胞可促進Ａβ的清除和被吞噬，這與小膠質細胞的激活加重AD是相反的關系。隨著AD的惡化，小膠質細胞繼續產生促炎因子，失去了清除Aβ的能力。CB2受體激動劑阻止Aβ誘導的小膠質細胞的激活，恢復小膠質細胞清除Aβ的能力。重要的是局部產生的ECS抑制炎癥的能力是內源性的天然的保護機制。

大麻素改善學習與記憶能力

炎癥有很多副作用，包括對學習和認知的損害，尤其在老年人中。因此抑制炎癥能抑制ＡD病征，同時減慢認知和行為上的損害。調節CB1受體能促進A狀細胞、巨噬細胞清除AD患者體內的A的神經毒性，更好的保護海馬細胞對抗Ａβ引起的大麻素對膠質細胞的雙重作用來抑制，炎癥Ａβ片段是產生神經炎癥的標志物，它促進了不同細胞因子和促炎介質的合成。

另外一方面促炎介質以自分泌的方式不斷地作用于膠質細胞，神經元的應激和膠質細胞的激活引起了炎癥的反健忘，神經元退行性發生的進程中，CB1受體的激活改善認知結果，這是通過抑制神經元的凋亡和膠質細胞增生而實現的，在神經元退行性病變的晚期給予CB1受體激動劑加重Ａβ誘導的神經元的死亡，阻礙了神經元的活性，要早發現早治療。

在老年癡呆動物模型相應癥狀出現之前，給予CB2受體激動劑能保護認知功能不被破壞，在有癥狀階段，激活CB2受體能反轉長期識別記憶的衰退，不能改善厭惡回避學習能力。實際上急性給予大麻素受體激動劑會導致保留記憶的缺失，CB1受體拮抗劑提高鞏固空間記憶。強調慢性給藥。有研究發現長期慢性給予CB2受體選擇性激動劑，能夠改善認知的損害。

ECS系統和突觸可塑性低聚物Ａβ靶向興奮性神經突觸，機制Ａβ擾亂突觸前神經遞質的釋放和突觸后反應，誘導谷氨酸受體的移除和脫磷酸化，影響樹突棘突觸前膜受損的胞內鈣信號，其通過加速去極化引起的抑制作用的衰退，增加興奮性神經元的興奮，改善整個神經網絡的興奮，損害短期和長期突觸可塑性。去極化引起的抑制作用通過抑制過度興奮活動期的抑制性神經元的輸入，延長了突觸前神經元的放電持續的時間。

興奮性和抑制性的突觸神經 遞質的動態釋放是被退行性信號網絡控制的，在突觸后峰電位時逆行性信使從樹突突觸釋放ECS系統是逆行性信號系統，發現ECS對２－ＡＧ起到協調海馬突觸信號轉導的效果。2-AG的合成酶二酯酰甘油脂酶和單酯酰甘油脂酶分別聚集在突觸前和突觸后位點。一旦受刺激，2-AG被釋放，結合CB1受體作用于谷氨酸能和γ－氨基丁酸能神經突觸。單酯酰甘油脂酶終止2-AG的信號。

有研究發現2-AG能延長去極化引起的抑制作用，2-AG介導的反饋機制是一個特殊的機制，減少突觸前以及突觸后2-AG的降解同時增加2-AG的合成能擾亂瞬時的和空間上的逆行性信號，反而加劇了老年癡表達上調。GSK3β是遲發型AD的一個危險因子，抑制其磷酸化起到改善疾病的治療。

細胞水平上CB1的激活增加ＧＳＫ３β的磷酸化，在整體動物大腦急性給予大麻素后也增加ＧＳＫ３β的磷酸化，發現Tau的磷酸化也減少了。給予ＣＢ２受體激動劑之后發現Tau的磷酸化減少了。蛋白激酶Ｂ 信號基本的功能是磷酸化ＧＳＫ３，包括激活ＧＳＫ－３α的Ｓｅｒ２１和ＧＳＫ－３β的Ｓｅｒ９。在腦部急性給予大麻的有效成分四氫大麻酚后，激活蛋白激酶Ｂ，ＧＳＫ３β失活或者磷酸化，作用呈劑量依賴，CB1受體和磷酸肌醇３激酶介導，與絲裂原活化蛋白激酶的激活無關，也不依賴于多巴胺神經元。磷酸肌醇３來激酶蛋白激酶Ｂ信號通路通過增強抗凋亡蛋白來抑制凋亡前體蛋白的活性促進細胞的恢復。

ECS的期望

ECS系統治療AD的機制尚不清楚，ECS系統在神經系統廣泛的分布及其精細的調節作用，仍為延緩AD病程帶來了希望。ECS系統和AD間關系的進一步研究將有助于理解AD等神經變性病的發病機制，為進一步探究AD等神經變性病的分子靶向干預治療開辟新的策略和思路。