內源性大麻素系統和癲癇之間的相互作用

2021-10-30 08:41:39

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癲癇是一種神經系統疾病，全世界約有 5000 萬人受到影響。目前還沒有確定的癲癇治愈方法。近年來，醫用大麻作為一種有效的治療癲癇癥狀的方法成功試驗，神經炎癥作為許多癲癇病病理學中的一個重要因素引起了強烈的關注，癲癇、神經炎癥、內源性大麻素系統 (ECS) 之間的聯系，以及大麻素如何成為更傳統的藥物療法的有效替代品。ECS如何過大麻素治療神經炎癥，以及降低癲癇發作的發生率和嚴重程度。特別是，CBD大麻素大麻二酚具有抗驚厥和抗炎特性，對于治療癲癇出現新的希望。有許多信號都涉及內源性大麻素、類二十烷酸和相關受體，大麻素通過這些受體發揮治療的作用。需要進一步研究以更好地表征這些途徑，從而改善藥用大麻的應用和發展。

內源性大麻素與神經系統

神經系統疾病，如癲癇、抽動障礙、癡呆、多發性硬化癥和帕金森病，已占全球疾病的 6% 以上，但對神經系統疾病基本方面的理解仍然存在差距，盡管它們對健康有廣泛的影響。最近的研究進展，包括新療法，有助于更好地闡明神經系統疾病的原因，并改善對患者的治療。特別是內源性大麻素系統 (ECS) 是神經功能的核心，內源性大麻素系統的調節對治療神經系統的前景。

關于 ECS 在癲癇的重要神經系統疾病中的作用及其在癲癇治療背景下與大麻素相互作用的知識現狀和神經炎癥、ECS 和大麻素之間的聯系。

研究發現癲癇患者的大腦中檢測到神經炎癥表明，神經炎癥是在癲癇之前發作，表明神經炎癥在癲癇發作起到因果的作用。

醫用大麻影響ECS治療神經炎癥和癲癇癥的治療和使用，這些治療更適用于未成年人及兒童，及研究更有效的醫用大麻CBD的開發，如何成為有效使用這些治療的方向，這些治療都有嚴格的科學證據驗證基礎和安全性進行把關。

癲癇和神經炎癥

癲癇是腦部神經元的過度放電引起的一種急性、反復發作、陣發性的大腦功能紊亂，表現為意識、運動、植物神經和精神障礙。癲癇發作是神經內科的常見急癥，以兒童和青少年的發病率最高。癲癇發作突然，特別是大發作，必須采取緊急有效的措施進行處理，若錯過時機或處理不當，時間過長可危及生命。

據估計影響全球超過 5000 萬人，癲癇是一種慢性腦部疾病，其特征是反復發作（至少兩次或兩次以上無端的發作），這是短暫的不自主運動或感覺改變的發作，可能涉及身體的一部分（局灶性）或整個身體。癲癇發作是過度放電的結果，特別是在神經元中，即神經元過度興奮。

大腦的不同部位異常放電；某些類型的癲癇往往以受影響最嚴重的部位命名，例如顳葉癲癇。癲癇發作是中樞神經系統異常放電引起的，表現為突發突止的意識喪失、肢體抽搐癲癇發作的頻率也各不相同，從每年一次到兩次到每天數次的發作。難治性癲癇是對標準藥物治療具有超強抵抗力。當個體出現對當前治療方案效果不佳時（例如抗癲癇藥 (AED)、生酮飲食、高劑量類固醇和神經刺激療法），診斷為難治性癲癇。

難治性癲癇大體可以歸納為3部分：①特殊類型的癲癇綜合征；②特殊病因引起的癥狀性癲癇；③特發性或隱源性癲癇。

特殊類型的癲癇綜合征

癲癇綜合征一般有特殊發作的病因、發病機制、臨床表現、病情演變規律。在臨床上常見的難治性癲癇綜合征主要有大田原綜合征（嬰兒早期癲癇性腦病）、嬰兒痙攣征、Lennox-Gastaut、臘斯默森綜合征（RasmussenSyndrome）、Sturge-Weber綜合征、持續性部分性癲癇、兒童嚴重肌陣攣性癲癇、難治性肌陣攣性失神、顆葉內側癲癇等。

特殊病因引起的癥狀性癲癇

難治性癲癇中癥狀性癲癇所占比例明顯高于普通癲癇，癥狀性癲癇是難治性癲癇的重要組成部分。腫瘤、外傷、血管畸形、腦血管疾病、各種代謝性疾病、缺氧、發育異常、顱內感染、寄生蟲、營養障礙、內分泌紊亂及某些藥物都可引起癲病發作，成為癲癇的病因，這些具有明確病因的癥狀性癲癇其中就有很多可演變成難治性癲癇。

特發性或隱源性癲癇

特發性或隱源性癲癇是難治性癲癇的組成部分。有些特發性或隱源性癲癇在診治過程中由于診斷錯誤、選藥不當、藥物副作用、患者不遵醫囑、經濟問題及社會因素等諸多原因使癲癇發作長期不能得到有效的控制而發展成為難治性癲癇，由此可見要重視對癲癇的初始診治。

癲癇由神經損傷、缺陷或大腦異常引起，包括外傷、感染后、腫瘤、發育和血管病變。目前只有 20-30% 的癲癇病例有已知的原因。其余70% 至 80% 的癲癇是在沒有明顯的神經功能缺損、智力障礙或腦損傷的情況下發生的。理論上遺傳因素在這些特發性癲癇的病因。

目前廣泛的潛在癲癇原因，當前的治療側重于消除或減輕癲癇發作及其頻率，癲癇和神經炎癥之間的聯系，其中神經炎癥被認為是與癲癇發作的發生率和嚴重程度直接相關的主要病理生理機制。神經炎癥的程度在不同類型的癲癇和患者之間有所不同。為此更好地了解神經炎癥的信號打通路這是為癲癇發作的靶向治療開辟新的途徑。

ECS在神經炎癥和癲癇中的作用

癲癇與 ECS 功能障礙，特別是神經炎癥有關，神經炎癥是大腦皮層產生損傷的產生的一種生理反應，主要由大腦中的神經膠質細胞介導。小膠質細胞是一種神經膠質細胞，作為中樞神經系統 (CNS) 的常駐免疫細胞，主要用于保護神經元群。

小膠質細胞被病原體、受傷，發炎神經元的產物和血腦屏障破壞以及各種化學威脅信號來激活，包括趨化因子和細胞因子（例如，白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子- α (TNF-α))。神經炎癥是一種正常的防御機制，但與健康大腦相比，存在過度反應且無法有效下調患病大腦的反應。ECS 的許多配體和受體都參與炎癥通路。可見ECS 是對神經病理學發展和發生的核心，其中復雜的信號打通路治療開辟新的途徑的方向。

ECS 是 CNS 的主軸之一。其主要作用是通過釋放內源性大麻素（endocannabinoids）來調節突觸活動（興奮性和抑制性）；這個復雜的系統由內源性大麻素、大麻素受體和負責內源性大麻素合成和降解的酶組成。ECS 大量參與大腦發育，健康的幾個方面的調節，即神經祖細胞增殖、譜系承諾、神經元遷移、軸突引導和突觸可塑性。

內源性大麻素（研究最多的兩種是 N-花生四烯酰乙醇胺（全稱anandamide 或 AEA花生四烯乙醇胺可以作用在身體的，例如或其周邊；也可以作用在身體的其他部位。這些不同的作用主要是由%E5%A4%A7%E9%BA%BB%E7%B4%A0%E5%8F%97%E9%AB%94&action=edit&redlink=1" title="CB1大麻素受體（頁面不存在）" style="text-decoration: underline; font-family: 微軟雅黑, "Microsoft YaHei"; font-size: 16px;">CB1大麻素受體在中調節，以及在的%E5%A4%A7%E9%BA%BB%E7%B4%A0%E5%8F%97%E9%AB%94&action=edit&redlink=1" title="CB2大麻素受體（頁面不存在）" style="text-decoration: underline; font-family: 微軟雅黑, "Microsoft YaHei"; font-size: 16px;">CB2大麻素受體調控。后者主要參與的功能作用）和 2-花生四烯酰甘油（2-AG））是脂質衍生的分子，從突觸后部位移動到突觸前部位，在那里它們與膜結合結合的大麻素受體通過稱為逆行突觸信號傳導的過程調節突觸傳遞（內源性大麻素使神經元能夠以依賴活動的方式影響其自身突觸輸入的強度）。

大麻素受體歸類為 G 蛋白偶聯受體 (GPRs)，分布在整個人體中，討論最多的受體，例如CB1、CB2 和 GPR55 受體。CB1 受體 (CB1R) 在 CNS（中樞神經系統（全稱central nervous system，簡稱CNS）是中集中的結構，在包括和；在高等如和等，則主要包括腹神經索和一系列的神經節，負責將復雜的訊息整合，命令身體做出適當的反應。）中非常豐富，尤其是在皮質、基底節、海馬體和小腦中；大多數 CB1 受體存在于軸突末端和前末端軸突段，與 CB1R 相比，CB2 受體 (CB2R) 在 CNS 中的表達水平要低得多；這種受體主要存在于小膠質細胞、血管成分、免疫細胞和一些特定的神經元中。GPR55 受體主要位于大腦和周圍神經系統，它們的激活會增加神經元中細胞內鈣的釋放，從而增加神經元的興奮性。

ECS 受體的激活抑制可以調節廣泛的細胞內和細胞間信號活動，例如離子通道（即鉀、鈉和鈣通道）、細胞內鈣離子濃度和炎癥，內源性大麻素信號傳導受損可能在癲癇發生中至關重要，CB1R（大麻素受體CB1受體主要存在于腦中，更具體地的說存在于基底神經節和邊緣系統）和二酰基甘油脂肪酶-α（DAGL-α 是從多不飽和脂肪酸合成 2-AG 的酶之一）的表達

在癲癇大腦海馬中有所下降，癲癇患者腦脊液中的 AEA 水平降低。2-AG 是一種完整的CB1R中，AEA 是一種部分存在CB1R，兩種內源性大麻素都是 GPR55 激動劑（激動劑（agonist）也稱興奮劑。能增強另一種分子活性、促進某種反應的藥物、酶激動劑和激素一類的分子。激動劑是能增強另一種分子活性、促進某種反應的藥物、酶激動劑和激素一類的分子。其與受體既有高親和力，也有高內在活性，能與受體結合產生最大效應（Emax），也稱完全激動劑）。在內源性大麻素生命周期結束時，AEA 主要被脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH) 催化為花生四烯酸 (AA) 和乙醇胺，而 2-AG 主要轉化為 AA 和甘油通過單酰基甘油脂肪酶 (MAGL) 。

花生四烯酸 (AA) 可以分別通過單酰基甘油脂肪酶 (MAGL) 和脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH) 由 2-花生四烯酰甘油 (2-AG) 和 N-花生四烯酰乙醇胺 (anandamide 或 AEA) 合成。環氧合酶（COX-1 和 COX-2）能夠將 2-AG、AA 和 AEA 轉化為 PGH 2 -Gs（前列腺素 H 2 -甘油酯）、PGH 2（前列腺素 H 2）和 PGH 2 -EA（前列腺素） H 2 -乙醇酰胺)；然后將這些前體分子轉化為前列腺素的各種酶系統（例如，PGE 2-EA) 。

五脂氧化酶激活蛋白 (FLAP) 使 5-LOX 酶能夠將 AA 轉化為 5-氫過氧二十碳四烯酸 (5-HPETE)，該酸迅速脫水形成白三烯 A4 (LTA 4 )。LTA 4然后通過LTC 4 -合酶（LTC 4 -S）轉化為LTC 4，并通過LTA 4 -水解酶（LTA 4 -H）轉化為LTB 4。LTC 4可以通過其他酶進一步轉化為額外的半胱氨酰-白三烯 (Cys-LTs) LTD 4和 LTE 4 。其中類型更多的是各種細胞色素 P450 (CYP) 加氧酶和水解酶催化內源性大麻素轉化為環氧二十碳三烯酸 (EET)、羥基二十碳四烯酸 (HETE)、2-11,12-環氧甘油三烯酸 (EET) EET-Gs)、環氧二十碳三烯酸-乙醇酰胺 (EET-EAs) 和羥基二十碳四烯酸-乙醇酰胺 (HETE-EAs)。

環氧合酶 (COX) 催化脂質衍生的信號介質（稱為前列腺素）合成的第一步，通常使用 AA 作為底物，COX 存在于兩種同源異構體中。廣泛分布于各種細胞類型的組成型 COX-1 被認為介導生理反應，誘導型 COX-2 在幾種細胞類型（即神經元和徑向膠質細胞）中被迅速誘導以響應生理反應，從而產生各種的刺激，如細胞因子和促炎分子。COX-2 參與將一小部分 AEA 和 2-AG 轉化為前列腺素乙醇酰胺 (PG-EA) 和前列腺素甘油酯，這兩種類型的前列腺素都導致炎癥反應。目前發現由 COX-2、前列腺素 E 2 (PGE 2 ) 和前列腺素 F 2 α (PGF 2α )從 AA 產生的其他前列腺素具有神經毒性。

MAGL 活性的抑制（從而降低 AA 水平）研究數據表明對小白鼠的神經起到保護的作用。在癲癇小白鼠的研究中，誘導癲癇發作后小白鼠腦中的海馬中 2-AG 和 CB1 受體蛋白表達水平顯著上漲，在誘發癲癇發作之前，針對小白鼠實驗中 2-AG 的增加可降低隨后的癲癇發作發生率；大腦中 2-AG 上漲的時間對其癲癇抑制作用至關的重要。已經發現癲癇患者大腦中的 COX-2 水平顯著增加和經歷長時間癲癇發作的增加，這強烈表明神經炎癥和癲癇確實有聯系。

細胞色素 P450 (CYP) 是另一種代謝內源性大麻素的酶。CYP 酶在每個組織中的分布不同，并且它們因物種和個體而異。研究發現了 CYP 酶（廣泛來自肝組織或微粒體），可見它們能夠代謝治療藥物。

CYP3A4一種存在于人體肝臟和大腦中的 CYP 酶，將 AA 轉化為環氧二十碳三烯酸 (EET) 和羥基二十碳四烯酸 (HETE)。CYP3A4 和 CYP2C19 還可以催化 AEA 轉化為 EET 和 HETE 的乙醇酰胺變體，即環氧二十碳三烯酸乙醇酰胺 (EET-EA) 和羥基二十碳四烯酸乙醇酰胺 (HETE-EA)。EET已被發現是具有抗發炎的作用，EET-EAs 和 HETE-EAs 與 CB1 和 CB2 受體的相互作用與 AEA 和 2-AG 的親和力不同，例如，在嚙齒類動物中，5,6-EET-EA 與 CB2R 的結合比 AEA 強 1000 倍，而 20-HETE-EA 和 14,15-EET-EA 與 CB1R 的結合較弱。

2-AG 被 CYP2J2 代謝形成 2-11,12-環氧二十碳三烯甘油 (EET-G) 和 2-14,15-EET-G。在小白鼠的模擬實驗中，在小白鼠腦中檢測到 2-14,15-EET-G。兩種 EET-G 都對CB1受體，特別是 CB1R 具有高親和力。CYP活性的改變是會影響內源性大麻素受體的激活體。

脂氧合酶 (LOX) 酶構成了內源性大麻素和其他脂肪酸代謝的另一條途徑。5-LOX 酶（在神經元上表達）催化 AA 轉化為白三烯 A4。白三烯A4（LTA 4）正迅速地轉化為其它白三烯，如LTB 4和半胱氨酰白三烯（半胱氨酸-LTS，即，LTC 4，LTD 4，和LTE 4）。LTD 4會增加血腦屏障功能障礙，這與神經炎癥和癲癇發作有關。

實驗對小白鼠發現小膠質細胞 Cys-LT1 和 Cys-LT2 受體暴露于LTD 4導致小膠質細胞吞噬作用和促炎性 IL-1β 的分泌。對所有這些類二十烷酸（多不飽和脂肪酸的酶代謝物的統稱，例如 AA、2-AG 和 AEA）的大部分研究表明，ECS 與神經元活動和神經炎癥的調節密切相關。

大麻素是抗藥性癲癇的新興療法

難治性癲癇對于兒童的影響最大，他們會因癲癇突然發作，呼吸困難而面臨更高的死亡風險，而且他們的神經發育也會受損，這是癲癇發生引起的，另外癲癇發作本身難治性癲癇影響大約 10-20% 的癲癇未成年人，并且對他們的教育、認知功能和社交活動產生破壞性影響。

大麻植物提取物被用于治療神經系統疾病，例如癲癇癥，植物大麻素（通常稱為大麻素）是大麻中存在的活性分子，據了解它們具有治療多種疾病的療效，例如慢性疼痛、惡心和多發性硬化癥。

大麻在大多數國家被列為非法藥物，而且政府限制研究其影響，醫學和科學界對醫用大麻處方的謹慎態度已開始與社區對治療癲癇的大麻素產品日益增長的興趣形成對比。這種興趣的激增塑造了一些國家政府政策的轉變，例如烏拉圭和加拿大，它們分別在 2013 年和 2018 年將藥用大麻合法化，而以色列和大多數國家（目前37) 在美國，已將醫用大麻合法化。墨西哥和新西蘭也在考慮在未來幾年內實現大麻合法化。

在澳大利亞，治療用品管理局 (TGA) 目前允許注冊醫生開具嚴格、有限的醫用大麻處方，澳大利亞首都直轄區已將個人擁有和種植少量大麻合法化，醫藥大麻對藥用大麻素的接受度逐漸提高，從而對醫用大麻的研究相應的增加，不斷發展的大麻產業和制藥公司努力更好地了解大麻素產品影響病理的潛在機制，從而使其使用合法化。

四氫大麻酚（Δ9-THC 或 THC）和大麻二酚（CBD）是迄今為止研究最多的兩種大麻素。THC 是主要的精神活性大麻素，它賦予與大麻消費相關的特征性精神作用，例如鎮痛、欣快感、感覺改變、短期記憶喪失、食欲刺激和認知障礙。CBD 與 THC 有許多結構相似之處，但它沒有精神活性。CBD 已被證明在動物癲癇模型中作用于 CNS 的許多部分，CBD具有抗驚厥和神經保護作用。大麻素可以作為新型治療癲癇的標準藥物治療的可行性替代品。

兩種主要大麻素大麻二酚 (CBD) 和四氫大麻酚 (THC) 與癲癇發作因素有關聯。大麻素大麻二酚（CBD）可以改變內源性大麻素及副產物的水平，以及直接與大腦中的許多受體相互作用。

大麻二酚（Cannabidiol，CBD）是百多只有效成分中具有醫療價值的一種，有放松身心、保護、改善、抗氧化、舒緩皮膚敏感泛紅、為建立保護屏障、改善皮膚自我修復力；對恢復皮膚健康、舒緩皮膚問題的能力，可以治療等病。

大麻二酚（CBD）是大麻的主要非精神科成分，具有多種藥理作用，包括抗焦慮、抗精神病、止吐和抗炎特性。CBD在非轉化細胞中無毒性，不會誘發食物攝入變化，不會誘發全身僵硬癥，不會影響生理參數（心率、血壓和體溫），不會影響胃腸道的轉運和不會改變精神運動或心理功能。

CBD 的安全性備受吸引了醫學界的青睞，成為最有前途的治療性大麻素，因為它缺乏精神作用，相對安全，根據三項嚴格的安慰劑對照隨機試驗的最新發現，CBD 的藥物制劑作為有效的抗驚厥藥，尤其是在治療難治性癲癇方面。

由于目前約有 120 種大麻素在大麻植物變種中具有特征性，因此不斷擴大的大麻素研究領域迄今未能完全掌握每種大麻素對人體的影響，以及它們與其他藥物的相互作用。正如 CBD 與 CYP同工酶的相互作用所強調的那樣，全面了解大麻素的藥代動力學對于正確識別大麻素暴露的負面和正面影響的發生、程度和持續時間至關重要。需要更多長期臨床實驗室去研究大麻素類藥物的安全性和掌握高質量科學數據，以進行有效的治療和監管，到目前為止大多數實驗室研究僅著于大麻素在動物研究和培養細胞中的短期影響。

大麻素與內源性大麻素系統相互作用

大麻素對癲癇的影響歸于它們與 ECS、離子通道和其他神經炎癥介質的相互作用。

THC是CB1和CB2受體的部分激動劑和GPR55的激動劑，而CBD是CB1拮抗劑，負變構調節劑，CB 2和GPR55受體，這可以部分可以作為CBD如何調節THC 同時使用的精神活性。CBD 在與 CB1 和 CB2 的結合較弱，但它對 GPR55 的拮抗作用會抑制細胞內鈣的釋放并控制癲癇的特征性神經元過度激活。

CBD 接受治療的精神分裂癥患者與安慰劑對照患者的血清AEA水平升高相關；它有助于抵消在癲癇患者腦脊液中測得的較低水平的 AEA。CBD 增加 AEA 的水平，這種效應是THC 和 CBD 優先結合的脂肪酸和蛋白，AEA 依賴于脂肪酸結合蛋白在細胞內轉運以被細胞內 FAAH 催化。值得注意的是，這種信號與大麻素對嚙齒類動物 FAAH 活性的抑制形成對比，物種間異生物質代謝的差異，動物實驗中對大麻素研究中的應用中上調MAGL基因（基因，對于MAGL酶編碼），這強化了大麻素可以調節大腦中內源性大麻素基調的發現。

已發現大麻素中THC 和 CBD可抑制 COX-2 活性，從而減少促炎性前列腺素的產生，這是大麻素增加內源性大麻素水平并發揮間接抗炎作用的另一種方式以及隨后的抗癲癇活性。CBD 對大腦中 CYP 同工酶的抑制作用反過來可以調節 EET、EET-EA 和 HETE-EA 的合成。 CBD 通過下游類二十烷酸的上調和下調對這些內源性大麻素受體的活性產生間接作用， CBD本身對CB1和CB2 受體沒有強烈的作用。

在實驗中發現 CBD 抑制了小白鼠體內某些 AEA（花生四烯酸乙醇胺是第一，發現：它在體內的參與通過結合）代謝物的 CYP 驅動形成，THC 和 CBD 抑制了心臟 CYP2J2 產生的 EET-EA。CBD 降低了人類腫瘤細胞中 5-LOX 的活性和代謝物。作為半胱氨酸-LT合成的一些靶向抑制劑已被證明在處理的小鼠顯著衰減性發作（相比于未治療的小鼠）和癲癇患者，CBD發揮抗癲癇的效果。（核糖核酸ribonucleic acid，縮寫：RNA，通常由經由生成。RNA在細胞中廣泛分布，真核生物的、、中都有RNA）

有趣的是大麻素CBD 和大麻二酚 (CBDV)，可以使非大麻素瞬時受體電位香草素1 (TRPV1)（可被 AEA激活）和 TRPV2 離子通道脫敏，從而阻止細胞外鈣離子分泌和下調神經元過度興奮（癲癇發生的一個重要因素），這表明另一種潛在的抗驚厥機制。CBD 通過激活小膠質細胞的 TRPV1 和 TRPV2 受體通道，部分增強嚙齒動物小膠質細胞中的小膠質細胞吞噬作用 ; 增加小膠質細胞吞噬作用，是對抗神經炎癥的積極策略，但他們的結果尚未在人體細胞中復制，大麻素在不同物種之間發揮不同的作用。（TRPV1是一個非選擇性陽離子通道，可以被各種及的物理及化學刺激所激發，例如：溫度超過43 °C、值低（酸性環境）、、（頁面不存在）" style="font-family: 微軟雅黑, "Microsoft YaHei";">N-花生四烯酰基多巴胺以及（辣椒的有效成分）。這一通道被發現存在于及上，并且涉及的傳遞和調制，以及整合各種同疼痛信息）

非大麻素相互作用的另一個例子是 THC 和 CBD 對血清素（5-羥色胺）受體（5-HTR）的激動作用，它們高度參與與大麻作用相關的許多過程（例如，緩解焦慮和疼痛）和神經元電化學活動。（血清素Serotonin，全稱血清張力素，又稱5-羥色胺和血清胺，簡稱為5-HT，為單胺型" style="text-decoration: underline; font-family: 微軟雅黑, "Microsoft YaHei"; font-size: 16px;">神經遞質，由經色氨酸羥化酶轉化為，再經在及動物（包含）消化道之中合成。5-羥色胺主要存在于動物（包括人類）的胃腸道、和中樞神經系統中。它被普遍認為是幸福和快樂感覺的貢獻者。血清素在大腦中的含量為總量的2%，有九成位于粘膜腸嗜鉻細胞和肌間神經叢，參與腸蠕動的調節。與腸粘膜進入血液的5-HT主要被攝取。8%-9%的位于血小板中。因為5-HT不能通過，故中樞和外周可視為兩個獨立的系統。）

CBD 是可以抑制參與腺苷突觸攝取的平衡核苷轉運蛋白 (ENT1)，從而增加細胞外腺苷。細胞外腺苷水平的增加反過來又會降低神經元的過度興奮和神經傳遞。CBD 抗癲癇活性的另一個潛在途徑可能是其抑制電壓依賴性陰離子選擇性通道蛋白 (VDAC1) 通道電導，這可能具有免疫抑制作用，從而改善神經炎癥。（腺苷再攝取抑制劑（Adenosine reuptake inhibitor，縮寫為AdoRI），它通過阻斷一個或多個平衡核苷轉運蛋白（ENTs）的作用，作為和的。這繼而導致腺苷的細胞外濃度增加，因此增加。）

用于確定神經炎癥和監測大麻素效應的生物標志物

細胞因子，類二十烷酸和類固醇的循環可以直接從大腦中提取的生物體液（例如血液、唾液）中的生物標志物的開發，通過開發生物標志物來實現大麻素治療癲癇的管理和神經炎癥的監測。

人體內的大麻素生物標志物是隨疾病或治療特征而變化的分子，它們的實驗數據提供了更好的研究疾病進展和治療的有效性的信息。作為生物標志物篩選的生物分子范圍很廣，包括 RNA（尤其是信使 RNA 和微 RNA）、蛋白質、細胞因子、內源性大麻素、前列腺素、代謝物和信號分子（例如鈣離子）。細胞外囊泡，特別是外泌體，發現含有一系列生物物質，因此它們是潛在生物標志物的有吸引力的來源。

外泌體是納米級的膜結合體，是細胞間傳遞通訊的核心。外泌體通過多泡體從細胞組織的胞吐作用分泌到生物體液（如牛奶），包含一系列因素，例如脂質和蛋白質。它們可以將功能性遺傳物質轉移到細胞中，可作為標靶細胞中表達蛋白質和信號分子（如類二十烷酸）以激活受體細胞中的炎癥細胞。

單一（或類似型的）生物標志物提供足夠的信息來跟蹤疾病進展和治療，提高大麻素治療在人類癲癇患者中的有效性，正如 CYP 酶活性水平的測量所得出的結論提供了一個人體 CBD 代謝的鏈路圖。（cytochrome P450，縮寫為CYP，代表著一個很大的可自身氧化的亞鐵血紅素蛋白家族，屬于單氧酶的一類，因其在450納米有特異吸收峰而得名。它參與內源性物質和包括藥物、環境化合物在內的外源性物質的代謝。根據氨基酸序列的同源程度，其成員又依次分為家族、亞家族和酶個體三級。細胞色素P450酶系統可縮寫為CYP，其中家族以阿拉伯數字表示，亞家族以大寫英文字母表示，酶個體以阿拉伯數字表示，如CYP2D6、CYP2C19、CYP3A4等。人類肝細胞色素P450酶系中至少有9種P450與藥物代謝相關。）是包含作為的一個龐大的。

其中的作用在哺乳動物中，這些蛋白質氧化，和，對各種化合物以及激素合成和分解都很重要。在植物中，這些蛋白質對于，和的生物合成很重要的介質）

幾個實驗小組發現癲癇和神經炎癥的生物標志物，研究人員對其做了兩組實驗，兩者都發現，與無癲癇發作的患者相比，癲癇患者的大腦海馬體的蛋白質譜發生了改變，在循環生物流體中可以檢測到這些蛋白質變化，就像在患者中檢測到的癌癥生物標志物一樣。第一組實驗發現癲癇患者炎癥介質（如 IL-10 和 IL-1β）的上漲，第二組發現癲癇患者大腦中海馬涉及神經元健康、代謝活動和氧化應激的蛋白質存在差異。

治療反應的循環，生物標志物也已在癲癇中得到驗證。發現藥物反應性癲癇患者相比，耐藥性癲癇患者的血清 miRNA 譜發生了改變，通過 PGE2 水平的相關增加，在癲癇小白鼠海馬實驗中檢測到 COX-2 活性升高，神經炎癥與沒有癲癇發作的患者相比，癲癇患者腦脊液中的 PGF2α 水平升高，與健康對照患者相比，癲癇患者血漿外泌體中 miRNA 譜的有所改變；研究發現受到外泌體的單一來源（即血漿）和外泌體共同的起源點，這使得 miRNA 的治療靶標找到了研究的方向。

另一種檢測神經炎癥的技術是通過對神經免疫系統的生物標志物進行成像，磁共振波譜 (MRS) 是一種成像技術，可促進局部腦容量中代謝物的定量測量。神經代謝物肌醇是神經免疫系統的敏感生物標志物。它主要位于星形膠質細胞中，隨著炎癥而增加，18-kDa 易位蛋白 (TSPO) 的正電子發射斷層掃描 (PET) 成像提供了神經免疫細胞（如小膠質細胞）中表達的生物標志物的定量測量。

血漿、唾液和尿液等各種生物體液中檢測和測量大麻素及其代謝物，以評估其攝入量并研究其代謝。一套不同類型的癲癇和神經炎癥生物標志物（尤其是下游介質，如 IL-1β 和 COX-2 產品）與大麻素治療的生物標志物（如大麻素及其代謝物）相結合，可以幫助描繪更多大麻素代謝途徑、毒性及其對神經炎癥途徑的作用模式的完整鏈路圖形成。所有這些補充信息都可能用于改善基于大麻素的治療，甚至有助于合成比大麻植物提取物更具選擇性、效力更強。

癲癇、ECS 和大麻素的組合聯系

癲癇、ECS 和大麻素聯系起來的強有力的組合，ECS 在神經元健康和炎癥中起到檢測癲癇發作的重要的信號來源。大麻素（特別是 CBD）顯示出作為一種有效的抗癲癇治療的前景，大麻素對眾多受體的混雜性與合親和力使得確定其有益和有害作用機制的任務，具有挑戰性，多種類型的生物標志物的開發可以推進關鍵信號通路的表征，更好為大麻素的療法鋪平道路。

醫用大麻在藥用方面的應用將在不久的將來迅速擴大。含 CBD 的藥物 Epidiolex 于 2018 年 6 月被美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準用于治療癲癇發作。在一些治療其他神經系統疾病的案例研究和小型臨床試驗中，也發現大麻素治療是成功的，例如抽動障礙和自閉癥譜系障礙，其中大麻素在人體自閉癥患者中的治療作用機制在很大程度上是具有研究價值的。